| Назва: | Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів |
| Тип: | Реферати |
| Мова: | Українська |
| Розмiр: | 13,74 KB |
| Скачувань: | 54 |
Синтез та вивчення протипухлинної активності похідних 2-ариламшо-2-тіазолін-4-іонів
Дослідження похідних 4-тіазолідону є важливою проблемою сучасної органічної та фармацевтичної хімії. В медичну практику впроваджено стиму¬лятори ендогенного інсуліну (троглітазон, піоглітазон), інгібітор альдозоредуктази (епальрестат). Ряд похідних тіазолідину знаходяться на різних стадіях доклінічних та клінічних досліджень як потенційні антитиреоїдні, протиза¬пальні, антимікробні, серцево-судинні, тромболітичні засоби. У фармакологічному спектрі зазначених гетероциклів важливе місце займає і протипухлинна активність.
Метою дослідження був пошук структури-лідера (анг. lead-compound) з протипухлинною дією серед похідних 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів. Для синтезу комбінаторної бібліотеки на основі 4-тіазолідонового каркасу (анг. templatе) було використано запропонований.шшиї раніше підхід, що базуєть¬ся на використанні 2-карбетоксиметилтіотіазолін-2-ону-4 як вихідної сполу¬ки (метод А). Паралельно проведено зустрічний синтез (метод Б) деяких сполук на основі арилтіосечовин.
Для синтезованих 2-ариламінотіазолін-2-онів, які не мають метильного замісника при екзоциклічному атомі азоту, характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, причому іміноформа може існувати у вигляді Z- і Е-енантіомерних форм.
Структуру синтезованих сполук, а також існування прототропної аміно-імінної таутомерії для речовин підтверджено методом ПМР-спектроскопії. Зокрема, у спектрах ПМР зазначених сполук спостерігається характерне подвоєння сигналів, яке зумовлено існуванням в розчині динаміч¬ної рівноваги зміно- та іміноформ. Співвідношення таутомерів на основі кривої інтегральної інтенсивності становить - 1:1. Сигнал гру¬пи NH іміноформи знаходиться в слабшому магнітному полі порівняно з відповідним сигналом аміноформи. Для інших протонів молекул таутомерів спостерігається протилежна картина (сигнали протонів аміноформи знаходять¬ся у слабшому магнітному полі).
Біологічні дослідження синтезованих сполук проводились у співпраці з Національним інститутом раку, США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Прескринінг синтезованих сполук здійснювали на трьох лініях ракових клітин (Вreast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одній стандартній кон¬центрації речовини (табл.).
Одна із синтезованих сполук успішно пройшла етап прескринінгу. Для зазначеної речовини тотальна мітотична активність на культурі Non-Small Cell Lung становила менше 35 % порівняно з контролем. Сполука була відібра¬на для подальшого тестування на 60 лініях пухлинних клітин людини.
Ряд сполук показали помірний ефект. Мітотична активність порівня¬но з контролем для хоча б однієї з трьох клітинних ліній не перевищувала 58 %.
Наприкінці слід зазначити, що активність сполук з ОН-групою у положенні арильного радикала 2-ариламінотіазолін-2-онів-4 виша, ніж в аналогічних
Результати прескринінгу синтезованих сполук на протиракову активність
Сполука Мітотична активність порівняно з контролем, % Висновок
Вreast Non-Small Cell Lung CNS
6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 116 105 55 92 50 117 84 108 38 112 89 122 123 108 84 76 93 25 112 81 96 76 105 95 112 112 112 99 96 96 66 120 104 118 39 113 74 105 105 не активна « « « активна не активна « « « « « « «
структур з м-положенням групи. Заміна ОН-групи на ОС2Н5 призводить до повної втрати активності. Введення замісників у положення 5 тіазолідинового циклу однозначно сприяє посиленню протипухлинної дії. Серед 5-ізатиніліденпохідних 5-бромізатиніденовий каркас виглядає більш перспективним для пошуку структури-лідера з протипухлинною дією. На активність 5-ариліден-замішених похідних критично впливає характер замісників у фенольному ра¬дикалі, що, на наш погляд, потребує більш детального вивчення з допомогою синтезу нових комбінаторних бібліотек. "Ч
СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
АНІЛІДІВ НІТРОЗАМІЩЕНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ
Похідні N-фенілантранiлових кислот (N-ФАК) зарекомендували себе як високоперспективні біологічно активні речовини. Продовжуючи по¬шук нових біологічно активних субстанцій серед похідних N-ФАК, здійсни¬ли синтез анілідів N-(2'-нітрофеніл) антранілової кислоти (IV а-в), а також заміщених 3,5-динІтро- (IV г-м) та З-нітро-N-фенілантранілових кислот (IV н-р).
Синтез анілінів N-ФАК (IV а-р) здійснено трьома методами амідуванням метилових ефірів (II) відповідних кислот (спосіб А), амідуванням хлорангідридів (III) у середовищі сухого бензолу (спосіб Б) та шляхом безпосередньої дії на N-ФАК (1) тюнілхлоридом або пентахлоридом фосфору без розчинника з подальшим амідуванням ариламшами за одну стадію без виділення хлорангід¬ридів (спосіб В).
Оптимальним дія синтезу анілідів N-ФАК (IV) виявився спосіб В, перевагою якого є простота виконання синтезу, високий вихід цільового продук¬ту, одностадшність та відсутність вогненебезпечних розчинників
Дослідження похідних 4-тіазолідону є важливою проблемою сучасної органічної та фармацевтичної хімії. В медичну практику впроваджено стиму¬лятори ендогенного інсуліну (троглітазон, піоглітазон), інгібітор альдозоредуктази (епальрестат). Ряд похідних тіазолідину знаходяться на різних стадіях доклінічних та клінічних досліджень як потенційні антитиреоїдні, протиза¬пальні, антимікробні, серцево-судинні, тромболітичні засоби. У фармакологічному спектрі зазначених гетероциклів важливе місце займає і протипухлинна активність.
Метою дослідження був пошук структури-лідера (анг. lead-compound) з протипухлинною дією серед похідних 2-ариламіно-2-тіазолін-4-онів. Для синтезу комбінаторної бібліотеки на основі 4-тіазолідонового каркасу (анг. templatе) було використано запропонований.шшиї раніше підхід, що базуєть¬ся на використанні 2-карбетоксиметилтіотіазолін-2-ону-4 як вихідної сполу¬ки (метод А). Паралельно проведено зустрічний синтез (метод Б) деяких сполук на основі арилтіосечовин.
Для синтезованих 2-ариламінотіазолін-2-онів, які не мають метильного замісника при екзоциклічному атомі азоту, характерна прототропна аміно-імінна таутомерія, причому іміноформа може існувати у вигляді Z- і Е-енантіомерних форм.
Структуру синтезованих сполук, а також існування прототропної аміно-імінної таутомерії для речовин підтверджено методом ПМР-спектроскопії. Зокрема, у спектрах ПМР зазначених сполук спостерігається характерне подвоєння сигналів, яке зумовлено існуванням в розчині динаміч¬ної рівноваги зміно- та іміноформ. Співвідношення таутомерів на основі кривої інтегральної інтенсивності становить - 1:1. Сигнал гру¬пи NH іміноформи знаходиться в слабшому магнітному полі порівняно з відповідним сигналом аміноформи. Для інших протонів молекул таутомерів спостерігається протилежна картина (сигнали протонів аміноформи знаходять¬ся у слабшому магнітному полі).
Біологічні дослідження синтезованих сполук проводились у співпраці з Національним інститутом раку, США (National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA). Прескринінг синтезованих сполук здійснювали на трьох лініях ракових клітин (Вreast, Non-Small Cell Lung, CNS) при одній стандартній кон¬центрації речовини (табл.).
Одна із синтезованих сполук успішно пройшла етап прескринінгу. Для зазначеної речовини тотальна мітотична активність на культурі Non-Small Cell Lung становила менше 35 % порівняно з контролем. Сполука була відібра¬на для подальшого тестування на 60 лініях пухлинних клітин людини.
Ряд сполук показали помірний ефект. Мітотична активність порівня¬но з контролем для хоча б однієї з трьох клітинних ліній не перевищувала 58 %.
Наприкінці слід зазначити, що активність сполук з ОН-групою у положенні арильного радикала 2-ариламінотіазолін-2-онів-4 виша, ніж в аналогічних
Результати прескринінгу синтезованих сполук на протиракову активність
Сполука Мітотична активність порівняно з контролем, % Висновок
Вreast Non-Small Cell Lung CNS
6 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 116 105 55 92 50 117 84 108 38 112 89 122 123 108 84 76 93 25 112 81 96 76 105 95 112 112 112 99 96 96 66 120 104 118 39 113 74 105 105 не активна « « « активна не активна « « « « « « «
структур з м-положенням групи. Заміна ОН-групи на ОС2Н5 призводить до повної втрати активності. Введення замісників у положення 5 тіазолідинового циклу однозначно сприяє посиленню протипухлинної дії. Серед 5-ізатиніліденпохідних 5-бромізатиніденовий каркас виглядає більш перспективним для пошуку структури-лідера з протипухлинною дією. На активність 5-ариліден-замішених похідних критично впливає характер замісників у фенольному ра¬дикалі, що, на наш погляд, потребує більш детального вивчення з допомогою синтезу нових комбінаторних бібліотек. "Ч
СИНТЕЗ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
АНІЛІДІВ НІТРОЗАМІЩЕНИХ N-ФЕНІЛАНТРАНІЛОВИХ КИСЛОТ
Похідні N-фенілантранiлових кислот (N-ФАК) зарекомендували себе як високоперспективні біологічно активні речовини. Продовжуючи по¬шук нових біологічно активних субстанцій серед похідних N-ФАК, здійсни¬ли синтез анілідів N-(2'-нітрофеніл) антранілової кислоти (IV а-в), а також заміщених 3,5-динІтро- (IV г-м) та З-нітро-N-фенілантранілових кислот (IV н-р).
Синтез анілінів N-ФАК (IV а-р) здійснено трьома методами амідуванням метилових ефірів (II) відповідних кислот (спосіб А), амідуванням хлорангідридів (III) у середовищі сухого бензолу (спосіб Б) та шляхом безпосередньої дії на N-ФАК (1) тюнілхлоридом або пентахлоридом фосфору без розчинника з подальшим амідуванням ариламшами за одну стадію без виділення хлорангід¬ридів (спосіб В).
Оптимальним дія синтезу анілідів N-ФАК (IV) виявився спосіб В, перевагою якого є простота виконання синтезу, високий вихід цільового продук¬ту, одностадшність та відсутність вогненебезпечних розчинників
